上海有机所合作在天然产物来源的新型除草剂研究中取得进展


  活性天然产物能够抑制细胞活动中的特定靶点,在过去一个世纪中常常被作为医药健康和农药研发(如杀虫剂、抗菌剂、除草剂及植物生长调节剂)的先导分子。杂草抗性问题是威胁粮食作物生产的重要问题之一,基于环境保护和农业可持续发展的要求,大力研究和发展天然产物来源的除草剂是必要的。除草剂不仅要考虑如何更有效地杀灭杂草,更要以适应环境、安全无公害为出发点,做到作用机理独特,选择性强,对环境和人类安全。

  中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室周佳海课题组近年来一直致力于天然产物生物合成的结构酶学研究,其在前期工作中揭示了真核非核糖体肽大环环化的结构机制(Nat Chem Biol, 2016, 12:1001-1003),阐明了聚酮合酶负责延伸单元识别的酰基转移酶底物识别机制(Angew Chem Int Ed, 2018,57:5823-5827)。近期,周佳海课题组与美国加州大学洛杉矶分校的Yi Tang以及Steven Jacobsen课题组合作,以抗性基因为导向的基因组挖掘技术成功发现了一种新型天然产物除草剂aspterric acid (AA)
,AA通过靶向植物支链氨基酸合成途径(BCAA)中的二羟酸脱水酶(DHAD)而抑制植物的生长。该研究首次解析了DHAD全酶的结构,并利用计算化学阐明了AA与酶活性中心的结合机制,揭示了新型除草剂产生效能的分子机制。同时,利用产生菌自身的邻近AA生物合成基因簇的抗性基因astD(其编码蛋白与DHAD具有60%的同源性),成功构建了具有AA耐受性的astD转基因作物。AA抗性基因astD转基因植株的成功构建,预示了AA作为新型除草剂的广阔应用前景。该工作为探索农业生产中开发新型除草剂提供了范例。相关工作于7月11日在线发表在《自然》上


  该工作中的DHAD蛋白是一个含有二铁二硫簇的金属蛋白酶,在普通条件下纯化很容易发生氧化导致二铁二硫的丢失,周佳海课题组利用手套箱环境下的定制蛋白质纯化与结晶系统克服了这一困难,最终得到了高分辨率的含二铁二硫簇的拟南芥DHAD晶体结构。

  Yi Tang课题组的博士生Yan Yan、Steven Jacobsen课题组的博士后Qikun Liu和周佳海课题组的硕士生臧鑫(上海有机所与上海师范大学联合招收的研究生)并列为论文第一作者。这一工作得到中科院战略性先导科技专项(B类)的资助,晶体衍射数据是在上海光源BL19U光束线站上收集。


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